Over Migraine

Migraine-gen ontdekt!


Migraine komt van binnenuit

Uit 'de Volkskrant', 9 november 1996

Inzicht in een zeldzame erfelijke vorm van migraine heeft onderzoekers een handvat gegeven voor het voorkomen van schele boofdpijn. Kanalen in de wanden van de hersencellen spelen daarbij een hoofdrol.

MIGRAINE, of 'schele hoofdpijn', is een veel voorkomende aandoening waarvan de oorzaak nog onbekend is. In Nederland lijdt 15 procent van de vrouwen en 6 procent van de mannen aan migraine, met gemiddeld één tot twee aanvallen in de maand.
Het raadsel van de oorsprong van de ziekte is dichter bij een oplossing gekomen. Neurologen en genetici uit Leiden hebben in samenwerking met enkele buitenlandse collega's de basis van een zeldzame erfelijke vorm van migraine blootgelegd.
Zoals vaker met zeldzame erfelijke ziekten, loont het de moeite zo'n aandoening uit te pluizen, omdat hierdoor inzicht verkregen kan worden in de oorsprong van de ziekte. Daardoor kan beter begrepen worden hoe het ziekteproces verloopt en kunnen nieuwe aanknopingspunten voor de behandeling worden gevonden.

In het geval van familiaire hemiplegische migraine (IPHM), waarover de Leidse onderzoekers vorige week in het tijdschrift Cell meldden dat het wordt veroorzaakt door mutaties in het 'migraine-gen' FHM, blijken de ernstige migraineaanvallen (die gepaard gaan met zogeheten aura-verschijnselen en met verlammingen aan één kant van het lichaam die uren tot soms weken kunnen duren) samen te hangen met een verstoring van het transport van calciumionen naar de hersencellen.
Het FHM-gen bevat de code voor de aanmaak van een eiwit dat het belangrijkste onderdeel is van de celwandkanalen voor het calcium-transport. 'Het doet de deur van de cel voor calcium open en dicht', zegt de Leidse neuroloog en migraine-specialist dr. M. Ferrari.
Veranderingen in het migrainegen leiden tot de aanmaak van een veranderd FHM-eiwit en tot het abnormaal functioneren van het calciumkanaal in de hersencellen. Opvallend is dat bepaalde veranderingen in het gen de familiaire vorm van migraine met halfzijdige verlamming veroorzaken, terwijl andere mutaties in hetzelfde gen verantwoordelijk zijn voor een andere hersenaandoening, episodische ataxie type-2.
Dat is een aandoening die zich vooral in de kleine hersenen manifesteert en leidt tot verlies van de coördinatie over de bewegingen. Een aanval van deze ataxie lijkt een beetje op dronkenschap. De mutaties in het migraine-gen die de ataxie veroorzaken, lijken 'zwaarder' te zijn en functieverlies van het calciurn-kanaal te veroorzaken, terwijl de 'mildere' mutaties van de familiaire migraine eerder een bepaalde 'functie-winst' opleveren, schrijven de onderzoekers in Cell. De vraag is natuurlijk wat de nieuw verworven kennis over deze zeldzame erfelijke hersenaandoeningen - in Nederland bijvoorbeeld zijn maar drie families met deze ziekte bekend - betekent voor de algemeen voorkomende, 'gewone' migraine.

De Leidse onderzoekers zijn daar optimistisch over; de eerste aanwijzingen dat het FHM-gen op de een of andere wijze ook betrokken is bij 'gewone' migraine, zijn er al. Met name bij de vorn van migraine die gepaard gaat met auraverschijnselen (typische visuele waarnemingen tijdens een aanval) lijkt het gen een rol te spelen.
Maar dat betekent nog niet dat FHM-mutaties de enige oorzaak van gewone migraine zouden zijn.
'Het is wel zeker dat er bij gewone migraine nog meer genen een rol spelen', zegt de Leidse antropogeneticus prof. dr. R. Frants, die bij het FHM-onderzoek is betrokken. 'Zelfs in het geval van FHM blijkt immers al sprake van heterogeniteit te zijn; de mutaties in dit migraine-gen die wij nu gevonden hebben, verklaren maar de helft van alle bekende gevallen van familiaire migraine. In andere families moeten andere mutaties voorkomen', aldus Frants.

Voor Ferrari betekenen de nieuwe ontdekkingen dat migraine, in al zijn verschijningsvormen, overduidelijk een hersenziekte is. 'Migraine begint ergens in de hersenen en verspreidt zich van daaruit naar andere organen, vooral de bloedvaten die buiten de hersenen maar binnen de schedel liggen, waar de hoofdpijn vandaan komt', aldus Ferrari.
Hij denkt dat veranderingen in de calcium-kanalen van de hersencellen op de een of andere wijze resulteren in de verlaging van de drempel voor bepaalde 'uitlokkende’ prikkels. 'Zo is het denkbaar dat de FHM-mutatie de reservecapaciteit van een calciumkanaal vermindert, waardoor er bij een overaanbod van calcium, dat onder invloed van stress kan optreden, problemen gaan ontstaan.'
Bestaande theorieën over 'de oorzaak' van migraine hoeven van Ferrari overigens niet overboord te worden gezet. Eén van de belangrijkste, over de centrale rol van de neurotransmitter serotonine bij migraine - waar het succesvolle migrainemiddel Imigran op is gebaseerd - past zelfs goed bij de nieuwe inzichten over het belang van calciumkanalen. 'Er zijn aanwijzingen dat bepaalde calciumkanalen een rol spelen bij het vrijkomen van serotonine uit de hersencel', aldus Ferrari.

Ook uit de zijlijn van het migraine-onderzoek komt steun voor de gedachte dat calciumkanalen in de hersencellen van belang zijn bij het ontstaan van migraine. Recent gepubliceerd, maar nog als 'voorlopig' bestempeld onderzoek uit Duitsland laat zien dat met magnesium-tabletten een migraine-aanval kan worden voorkomen.
Ferrari: 'Magnesium en calcium zijn chemisch verwante clementen. Magnesium kan daardoor bepaalde calciumkanalen in de hersenen blokkeren en wellicht werkt magnesium daarom tegen migraine. We moeten nu eerst uitzoeken hoe door genetische mutaties veroorzaakte veranderingen in de calciumkanalen de functie van het kanaal beïnvloeden. 'Daarna ligt de weg open voor de ontwikkeling of beproeving van geneesmiddelen die deze functie weer kunnen normaliseren. Op den duur zullen we migraine-aanvallen dan niet alleen kunnen bestrijden, maar ook kunnen voorkomen.'

Gerbrand Feenstra


Gen oorzaak van speciale vorm migraine

Uit: CICERO, 8 november 1996, nr 17
De ontdekking van een gen voor een zeldzame erfelijke vorm van migraine zet onderzoekers op een nieuw spoor. Dit gen bevat namelijk de code voor een ‘schakelaar’ in de hersenen. Bepaalde beschadigingen van het gen (mutaties) leiden tot een ernstige erfelijke vorm van migraine. Andere mutaties in hetzelfde gen hangen samen met een andere neurologische aandoening. Onderzoekers van de Leidse vakgroepen Anthropogenetica en Neurologie publiceerden hun vondst vorige week in het zeer hoog genoteerde vaktijdschrift 'Cell'. Zij gaan nu verder om het verband met ‘gewone’ migraine op te helderen.

"Het is veel sneller gegaan dan we hadden verwacht. En dat dit resultaat eruit zou komen is helemaal fantastisch. Deze ontdekking biedt aanknopingspunten voor het ontwikkelen van een onderhoudsbehandeling die migraine-aanvallen tegengaat", zegt dr. Michel Ferrari van de afdeling Neurologie.
Vanuit de kliniek verdiept hij zich al vele jaren in het fenomeen migraine. Zo kwam hij in aanraking met twee families, waarin deze ziekte erfelijk voorkwam. Naast de karakteristieke hoofdpijn leden deze patiënten ook aan halfzijdige verlammingen tijdens een aanval. Gesproken wordt daarom ook van familiaire hemiplegische (halfzijdig verlammende) migraine, afgekort FHM. Prof. dr. Rune Frants van de afdeling Anthropogenetica toonde direct belangstelling voor nader onderzoek naar de FHM-families. De onderzoekers: ir. Roel Ophof en drs. Gisela Terwindt werden aangesteld om uit respectievelijk de genetica en de kliniek, de erfelijke vorm van migraine te bestuderen. Naast de Nederlandse families werd ook materiaal van families in het buitenland gebruikt.
De samenwerking tussen de Leidse genetici en neurologen bestond nog maar kort toen een onderzoeksgroep in Parijs een belangrijke ontdekking deed. In ongeveer de helft van de gevallen bleek er sprake te zijn van een afwijking op het negentiende chromosoom. De Leidse onderzoekers konden kort daarna deze ontdekking bevestigen. Zij concentreerden zich dan ook op dit gedeelte van het menselijke DNA. "We hebben veel geluk gehad. Het gezochte gen bleek aanwezig te zijn in de eerste fragmenten die Ophoff bestudeerde", vertelt Francs.
Bij sommige FHM-patiënten deed zich ook een afwijking in de kleine hersenen voor, waardoor zij hun bewegingen uiteindelijk niet goed meer konden coördineren. Deze afwijking kwam alleen voor bij die patiënten bij wie de afwijking op chromosoom 19 gelocaliseerd was. Ook bleek er een relatie te bestaan tussen dezelfde locatie op chromosoom 19 en een andere zeldzame erfelijke aandoening, de episodische ataxie type-2 (EA-2). Bij deze aandoening treedt aanvalsgewijs een uitval van de kleine hersenen op, waardoor de patiënt ‘onhandig’ wordt op een manier die lijkt op dronkenschap. Het gevonden gen bleek ook de verklaring voor deze ziekte te zijn. Bij FHM gaat het echter om relatief kleine beschadigingen van het gen, terwijl bij EA-2 een mutatie optreedt die leidt tot een incompleet eiwit.

Aura

‘Gewone’ migraine is een veel voorkomende aandoening. Naar schatting 12-15% van alle mensen lijdt aan migraine, al bestaan er grote verschillen in de ernst, de duur en de frequentie van de aanvallen. In ernstige gevallen is de patiënt enkele malen per maand ruim een etmaal uitgeschakeld door ernstige hoofdpijn en moet hij of zij (vrouwen lijden vaker aan migraine dan mannen) in het donker verblijven vanwege een overgevoeligheid voor licht. Veel migrainepatiënten lijden bovendien aan vreemde verschijnselen in samenhang met een aanval. Zo komt het voor dat zij lichtgevende vlekken zien of dat er een bizarre vertekening van hun visuele waarneming optreedt. Zeker in die gevallen waarin de hoofdpijn achterwege blijft, kan het daardoor lijken alsof men aan hallucinaties lijdt.
Artistiek aangelegde migrainepatiënten ontlenen mogelijk aan hun ziekte het vermogen om de werkelijkheid heel anders te zien zonder dat zij zich behoeven in te laten met illegale psychofarmaca. Volgens Ferrari is het bijvoorbeeld mogelijk dat Pablo Picasso aan migraine leed. "Als je naar zijn werken kijkt, dan lijkt dat in elk geval heel sterk op wat migrainepatiënten je vertellen", aldus de neuroloog. In vaktermen heten deze verschijnselen die de migraine-aanval begeleiden de ‘aura’. Naast visuele waarnemingsstoornissen kunnen ook andere neurologische verschijnselen optreden. De verlamming bij de erfelijke vorm is hiervan een dramatisch voorbeeld.
Er zijn ook migrainepatiënten bij wie alleen hoofdpijn optreedt. Volgens Ferrari is het echter onwaarschijnlijk dat de pijn en de ‘aura’ geheel los van elkaar staan. "Je ziet alleen al dat het bij één en dezelfde patiënt in de loop van het leven verandert. Op de tienerleeftijd is er dan bijvoorbeeld sprake van een aura èn hoofdpijn, daarna is er geen aura, maar alleen hoofdpijnaanvallen en tegen het vijftigste jaar verdwijnt de hoofdpijn en heeft de patiënt alleen aanvalsgewijs last van aura-verschijnselen".

Serotonine

Wat er precies in de hersenen van een migrainepatiënt gebeurt is voorlopig nog grotendeels een raadsel. Over het ontstaan van de pijn is het meeste bekend. Deze hangt samen met de verwijding van bloedvaatjes in de hersenen en hersenvliezen, waardoor pijnprikkels worden opgewekt. Tevens ontstaat er een soort steriele ontstekingsreactie, die gepaard gaat met het vrijkomen van signaalstoffen die eveneens pijn opwekken. Maar het is nog onduidelijk hoe het komt dat die bloedvaatjes zich openen, met andere woorden wat de werkelijke oorzaak van een migraine-aanval is. Ook de aura-verschijnselen zijn nog grotendeels onbegrepen.
Waarschijnlijk is er een verband met een verschijnsel dat bij proefdieren gevonden wordt: als men de hersenen plaatselijk aanraakt, ontstaat er een sterk verminderde zenuwactiviteit in de hersenen, die zich langzaam over een groter gebied verspreidt (een zogeheten ‘spreading depression’). Dit gaat gepaard met neurologische uitvalsverschijnselen in de getroffen gebieden. Na enige tijd herstelt de normale hersenactiviteit zich weer. Bij de mens is nog maar één geval beschreven van een migrainepatiënt die toevallig een aanval kreeg terwijl zij een zogeheten PET-scan onderging. Uit de metingen die toen zijn verricht bleek een sterke overeenkomst met de ‘spreading depression’ bij proefdieren.
Uit ander onderzoek, onder andere van Ferrari zelf, is duidelijk geworden dat de signaalstof (neurotransmitter) serotonine een rol speelt bij het ontstaan van migraine-aanvallen. Geneesmiddelen die de pijn bij een migraine-aanval effectief bestrijden, stimuleren het ontvangereiwit (receptor) voor serotonine. Toch is ook duidelijk dat de afwijkingen in het serotonine-systeem niet de uiteindelijke oorzaak van migraine zijn. Zij worden op hun beurt veroorzaakt door een andere, nog onbekende factor. Ook andere factoren die van invloed zijn, zoals de chemische signalen die bloedvaten verwijden, vallen meer in de categorie ‘gevolgen’ dan dat zij op zich de oorzaak van de aanval vormen.

Calciumkanaal

Eén van de manieren om meer te weten te komen over het mechanisme achter migraine, is het opsporen van de betrokken eiwitten. Erfelijke afwijkingen zijn daarom belangrijk, omdat zij die eiwitten kunnen aanwijzen. Deze weg wordt niet alleen in de neurologie bewandeld, maar ook bij een groot aantal andere ziekten zoals kanker en hart- en vaatziekten. Slechts zelden is men in zo’n korte tijd zo succesvol als bij het migraineonderzoek. Niet alleen is een gen gevonden en gelocaliseerd, maar de ‘betekenis’ van het gen biedt ook aanknopingspunten voor een beter inzicht in migraine.
Dit gen bevat namelijk de code voor een zogeheten ionenkanaal. Dit zijn gespecialiseerde eiwitten, die geladen deeltjes (ionen) selectief de cel in of uit laten gaan. Zij bevinden zich in de celmembraan, die een ondoordringbare barrière vormt voor geladen deeltjes. De ionenkanalen zijn dus een soort grensposten die al het transport van geladen deeltjes controleren. In het geval van het FHM-gen gaat het om een calciumkanaal, dat de instroom van calcium-ionen beheerst. Afhankelijk van het spanningsverschil over de celmembraan worden wel of geen calcium-ionen doorgelaten.
Nu speelt calcium een belangrijke rol in de informatie-overdracht tussen cellen. In het zenuwstelsel bepaalt de instroom van calcium bijvoorbeeld of de zenuwcel wel of geen signaalstoffen (neurotransmitters) afgeeft. Men kan dus met recht zeggen dat het calciumkanaal een ‘schakelaar’ is: als het kanaal open staat, stroomt er calcium de cel binnen waardoor de zenuwcel bijvoorbeeld neurotransmitters afgeeft. Staat het kanaal dicht, dan wordt de afgifte van neurotransmitters stopgezet. Er zijn verschillende typen caiciumkanalen die op verschillende plaatsen in het lichaam voorkomen. Het kanaal dat betrokken is bij de erfelijke migraine, komt bijna uitsluitend in de hersenen voor. Het regelt onder meer de afgifte van de neurotransmitter serotonine, waarvan bekend is dat hij te maken heeft met het ontstaan van migraine.
"Door de afwijking in het caiciumkanaal is vermoedelijk de drempel voor bepaalde prikkels verlaagd, bijvoorbeeld voor fel licht. Treedt zo’n prikkel op, dan leidt dat dus sneller tot een migraine-aanval", aldus Ferrari.

Tunnel

De genetica laat zien, hoe belangrijk een intact calciumkanaal is. Frants: "Wij hebben het hele gen geanalyseerd en het blijkt dat de natuur maar heel weinig normale variatie toelaat. De variaties die wij gevonden hebben, leiden òf tot erfelijke afwijkingen, òf het gaat om veranderingen die geen gevolgen hebben voor de samenstelling van het eiwit". Het is een zeer groot gen, dat zich in zijn geheel uitstrekt over een lengte van 300.000 DNA-bouwstenen. Ondanks het feit dat het dus een groot doelwit is voor mogelijke veranderingen, is het in de loop van de evolutie onveranderd gebleven.
Het gevonden gen was bij de mens nog niet eerder beschreven, maar bleek overeen te komen niet het gen voor een calciumkanaal van de rat. Om precies te zijn: het gedeelte van het kanaal dat zich in de celmembraan bevindt. Dit is op zijn beurt samengesteld uit vier gedeelten, die elk door de gehele celmembraan reiken. Zij vormen samen een tunnel door de membraan, waardoor calcium-ionen naar binnen kunnen. De tunnel kan zich openen en sluiten afhankelijk van het spanningsverschil over de celmembraan.
De genetici vonden een aantal mutaties die te maken hebben met FHM en een aantal andere mutaties bij EA-2. Bij FHM betrof het veranderingen in de samenstelling van het eiwit. Eén mutatie veranderde het gedeelte van het calciumkanaal dat gevoelig is voor spanningsverschillen. Een andere mutatie betrof één van de gedeelten die aan de ‘tunnel’ grenzen. Het is aannemelijk dat dergelijke veranderingen de functie van het calciumkanaal beïnvloeden. Bij EA-2 was sprake van mutaties waardoor een gedeelte van het calciumkanaal niet werd aangemaakt. Er ontstond dus een incompleet eiwit, dat vermoedelijk ernstig functioneel gehandicapt is.

Aanknopingspunt

De onderzoekers zijn ervan overtuigd dat het gevonden gen ook betekenis heeft voor de algemeen voorkomende vormen van migraine. Zo is uit een grote studie onder Nederlandse en Duitse migrainepatiënten komen vast te staan, dat het gebied op chromosoom 19 ook te maken heeft met de ‘gewone’ migraine. Hoewel er bij die vormen van migraine geen sprake is van een klassiek erfelijkheidspatroon, is migraine wel een ziekte die vaak in families voorkomt. Het gaat vermoedelijk om een samenspel tussen verschillende genen en factoren uit de omgeving. Frants houdt zich in diverse studies bezig met dit soort ziekten waarbij meerdere genen betrokken zijn, de polygenetische en multifactorale aandoeningen. Met nieuwe statistische methoden tracht zijn onderzoeksgroep de bijdrage van verschillende genen aan ziekten te ontrafelen. "Wij hebben nu een duidelijk aanknopingspunt waar wij moeten zoeken, en dat zal hopelijk in de komende tijd resultaten opleveren", aldus Frants. Het onderzoek richt zich daarbij niet alleen op het gen dat nu gevonden is, maar ook op de genen voor andere onderdelen van het calciumkanaal. Het nu gevonden gen zorgt immers slechts voor het gedeelte dat zich in de celmembraan bevindt. Het gehele kanaal omvat echter ook andere gedeelten, waarvan de genen nog bestudeerd moeten worden. Mogelijk zit hier een deel van de verklaring van de ‘gewone’ migraine.

Onderhoudsbehandeling

De onderzoekers zijn ook nog lang niet uitgekeken op het gen dat zij gevonden hebben. Door dezelfde mutaties na te bootsen in het overeenkomstige gen van muizen, wordt de weg geopend voor nieuw onderzoek naar migraine. Dit kan variëren van elektro-fysiologisch onderzoek aan individuele zenuwcellen, zoals dat in Leiden wordt uitgevoerd binnen de vakgroep Fysiologie, tot gedragsmatig en farmacologisch onderzoek dat bij Medische Farmacologie wordt verricht. Uiteindelijk hoopt men uiteraard geneesmiddelen te vinden die zorgen dat de overgevoeligheid voor verstorende prikkels afneemt. De migrainepatiënt zou met zo’n soort onderhoudsbehandeling bevrijd kunnen worden van de angst voor terugkeer van de aanvallen. Een middel dat nu al klinisch onderzocht wordt, sluit hier goed op aan. Het gaat om een ander geladen deeltje, het magnesium-ion. Daarvan is bekend dat het de werking van calciumkanalen beïnvloedt.
Als magnesium effectief blijkt te zijn in de preventie van migraine-aanvallen zou dat een extra steun betekenen voor de theorie dat de calciumkanalen een sleutelrol spelen bij migraine. Volgens Ferrari heeft de recente ontdekking wellicht nog ruimere implicaties: "Dit mechanisme, waarbij een beschadigd ionenkanaal leidt tot een aandoening die aanvalsgewijs voorkomt, speelt ook een rol bij andere neurologische aandoeningen. Niet alleen bij de EA-2, maar ook bij andere zeldzame syndromen is zo’n verband al gevonden. Maar misschien komen we langs deze weg ook meer te weten over aanvalsgewijze aandoeningen die net als migraine veel vaker voorkomen, zoals epilepsie".

door Pieter van Megchelen

Terug naar Medisch

Terug naar de Migrainerubriek